Forschende sind den Auslösern der Entzündungsprozesse im angeborenen Immunsystem auf der Spur. | © Unsplash+
Forschende der Medizinischen Universität Innsbruck haben neue Ansatzpunkte für die Behandlung zweier entzündlich-rheumatischer Erkrankungen identifiziert. Im Rahmen eines vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekts gelang es, bestimmte Entzündungsreaktionen durch gezielte Hemmstoffe zu reduzieren. Zudem entdeckte das Team deutliche Unterschiede in den Proteinprofilen der Erkrankungen Polymyalgia rheumatica (PMR) und Riesenzellarteriitis (RZA). Die Ergebnisse könnten langfristig sowohl die Entwicklung neuer Therapien als auch die Diagnostik verbessern.
Beide Erkrankungen betreffen überwiegend Menschen über 50 Jahre und werden häufig mit Kortikosteroiden behandelt. Diese wirken bei vielen Patient, können bei längerer Anwendung jedoch erhebliche Nebenwirkungen wie Osteoporose, Diabetes oder Bluthochdruck verursachen. Zudem sprechen nicht alle Betroffenen ausreichend auf die Medikamente an.
Unter der Leitung von Sandra Santos-Sierra untersucht ein Forschungsteam der Medizinischen Universität Innsbruck deshalb, welche Mechanismen die Entzündungen auslösen und wie sich diese gezielter unterdrücken lassen.
Entzündungsreaktion komplexer als angenommen
Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen sogenannte Toll-like-Rezeptoren (TLRs). Diese Proteine gehören zum angeborenen Immunsystem und erkennen molekulare Muster, die beispielsweise auf Krankheitserreger oder Gewebeschäden hinweisen.
Die Forschenden vermuteten zunächst, dass bestimmte Rezeptoren bei der Entstehung der Erkrankungen eine besonders wichtige Rolle spielen könnten. Die Analyse von Gewebeproben lieferte jedoch ein anderes Bild.
„Im Gegensatz zu unseren Erwartungen waren mehrere TLRs in den Arterien hochreguliert, weshalb wir keinen direkten spezifischen Auslöser – etwa Viren oder Bakterien – für die Entstehung der Erkrankung definieren konnten“, erklärt Santos-Sierra.
Zusätzlich waren weitere Entzündungssignale, sogenannte Alarmine, erhöht. Die Ergebnisse deuten damit auf eine breiter angelegte Aktivierung des angeborenen Immunsystems hin. Ob genetische Veränderungen oder vorausgegangene Infektionen die Erkrankungen auslösen, bleibt weiterhin ungeklärt.
Für ihre Analysen nutzten die Forschenden Gewebe- und Blutproben von Patient:innen aus dem Universitätskrankenhaus Innsbruck und dem Hospital de la Princesa in Madrid.
Hemmstoffe reduzieren Entzündungsreaktionen
In einem weiteren Schritt untersuchte das Forschungsteam, ob sich die Entzündungsprozesse durch eine gezielte Blockade von Toll-like-Rezeptoren und Alarminen abschwächen lassen.
Zum Einsatz kamen unter anderem Hemmstoffe, die die Innsbrucker Forschungsgruppe bereits in einem früheren Projekt entwickelt hatte. Zusätzlich wurden Wirkstoffe untersucht, die sich für andere Autoimmun- und Entzündungserkrankungen bereits in der klinischen Erprobung befinden.
„Tatsächlich zeigte sich, dass sich die Entzündung damit reduzieren lässt“, berichtet Santos-Sierra.
Die Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter entzündungshemmender Behandlungen. Allerdings handelt es sich bislang um experimentelle Untersuchungen und nicht um den Nachweis einer wirksamen Therapie bei Patient:innen.
Eine wesentliche Herausforderung bleibt zudem, die krankheitsfördernden Entzündungsreaktionen zu unterdrücken, ohne das Immunsystem insgesamt zu stark zu schwächen.
Nur neun Prozent der veränderten Proteinsignaturen gemeinsam
Ein zweites wesentliches Ergebnis betrifft die Unterschiede zwischen Polymyalgia rheumatica und Riesenzellarteriitis. Beide Erkrankungen treten häufig gemeinsam auf und gelten als eng miteinander verwandt.
Die Innsbrucker Forschenden verglichen mithilfe hochauflösender Massenspektrometrie die Proteinprofile im Blutplasma betroffener Patient. Dabei zeigte sich, dass sich die krankheitsbedingten Veränderungen stärker unterscheiden als bislang angenommen.
Von insgesamt 146 veränderten Proteinsignaturen waren lediglich neun Prozent beiden Erkrankungen gemeinsam.
„Bislang ging man davon aus, dass beide Erkrankungen eng miteinander verknüpft sind. Wir haben aber festgestellt, dass die krankheitsbedingten Proteine auf wesentliche Unterschiede zwischen PMR und RZA hinweisen“, erklärt Santos-Sierra.
Einige der identifizierten Proteine stehen mit biologischen Signalwegen in Zusammenhang, die bisher nicht mit diesen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden. Sie könnten daher neue Ansatzpunkte für die Erforschung der Krankheitsmechanismen liefern.
Hoffnung auf genauere Diagnosen
Besonders relevant könnten die Ergebnisse für die Diagnostik werden. Für Polymyalgia rheumatica gibt es bislang keinen spezifischen Biomarker, der eine eindeutige Diagnose ermöglicht. Ärzt müssen deshalb andere Erkrankungen mit ähnlichen Beschwerden ausschließen.
„Einige der Proteine könnten potenziell als Biomarker für eine zielsicherere Diagnose dienen“, sagt Santos-Sierra.
Ob sich daraus tatsächlich zuverlässige diagnostische Tests entwickeln lassen, muss allerdings erst in weiteren Untersuchungen geklärt werden.
Auch therapeutisch bleiben zahlreiche Fragen offen. In einem Folgeprojekt sollen die identifizierten Mechanismen weiter untersucht werden. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Frage, weshalb manche Patient:innen nicht ausreichend auf Kortikosteroide ansprechen.
Die Forschung ist auch deshalb anspruchsvoll, weil verfügbare Tiermodelle die menschlichen Krankheitsbilder nur eingeschränkt abbilden. Dennoch sind weiterführende In-vivo-Untersuchungen geplant.
„Das nun zu Ende gehende Projekt hat viele neue Forschungsfragen aufgeworfen. In den kommenden Jahren werden wir versuchen, möglichst viele davon zu beantworten“, sagt Santos-Sierra.
Die bisherigen Ergebnisse liefern damit neue Grundlagen für die Entwicklung gezielter Therapien und diagnostischer Verfahren. Bis zu einer möglichen klinischen Anwendung sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich.